Usage élargi du modafinil : quel risque addictif ?

Broadening prescription of modafinil : is the risk of addiction increased ?

¹ UF de Pharmacologie-Toxicologie, Département de Biologie et Pathologie de la Cellule, CHU de Grenoble BP 217 - 38043 Grenoble Cedex 9
² Laboratoire de Médecine Légale, UFR de Médecine, Domaine de la Merci - 38706 La Tronche Cedex
³ UF de Pharmacovigilance-Pharmacodépendance, Département de Biologie et Pathologie de la Cellule, CHU de Grenoble - BP 217 - 38043 Grenoble Cedex 9

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Reçu : 20 Janvier 2006
Accepté : 14 Février 2006

Résumé

Le modafinil est un psychostimulant commercialisé en France depuis 1994 sous le nom de Modiodal. Son mécanisme d'action, différent de celui des amphétamines, repose sur une potentialisation de l'activité α-1-adrénergique cérébrale et sur l'inhibition de la recapture de la dopamine. Chez l'homme, le modafinil est un médicament éveillant qui modifie les paramètres électrophysiologiques reflétant la vigilance et s'oppose à la diminution des performances cognitives (notamment mnésiques), psychomotrices et neurosensorielles induites par la privation de sommeil. Ses principales indications comprennent le traitement de la narcolepsie ou de l'hypersomnie idiopathique et depuis peu l'hypersomnolence liée à l'apnée du sommeil. Compte-tenu des propriétés de ce produit, on peut donc craindre son détournement d'usage et un abus de consommation. Son pouvoir toxicomanogène semble faible à doses thérapeutiques (200 à 400 mg/j) mais fait encore l'objet d'évaluations à doses plus élevées. C'est pourquoi le Modiodal est actuellement soumis à des règles de prescription et de délivrance particulières très strictes : prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en neurologie ou en pneumologie et aux médecins exerçant dans les centres de sommeil. L'analyse dans les milieux biologiques du modafinil et de ses métabolites (décrits comme inactifs : modafinil acide et modafinil sulfone) est majoritairement proposée par chromatographie liquide couplée à différents modes de détection (UV ou spectrométrie de masse). Sa thermolabilité rend difficile son analyse par chromatographie gazeuse. Les concentrations plasmatiques d'ordre thérapeutique en modafinil sont décrites entre 4 et 13 mg/L environ. Les cas cliniques d'intoxication au modafinil sont rarissimes. En revanche, des cas de dopage ont été rapportés dans le milieu de l'athlétisme en 2003. De nombreux essais cliniques sont en cours pour évaluer de nouvelles indications telles que le trouble déficitaire de l'attention chez l'enfant ou encore la fatigue associée à des pathologies telles que la sclérose en plaque ou la dépression. Face à un risque de conduite addictive, nul doute que la vigilance concernant le modafinil devra restée constante, si son usage devait être élargi.

Abstract

Modafinil is a psychostimulant commercialised in France under the name of Modiodal, since 1994. Its mechanism of action, different from that of amphetamines, rests on a potentiation of cerebral α-1-adrenergic activity and inhibition of dopamine recapture. Modafinil is a drug which action results in waking you up by modifying electro physiological parameters controlling vigilance. It acts against the reduction of neuro-sensorial, cognitive (in particular mnemonic) and psychomotor performance, induced by deprivation of sleep. Its major indications concern narcolepsy, idiopathic hypersomnia and, recently, hypersomnolence related to sleep apnea. Therefore knowing the properties of this product, one can worry concerning its possible diversion of use, addiction and abuse. Its toxicomanogenous potential seems to be rather limited at therapeutic dosage (200 to 400 mg/day) but is still subject to evaluation for higher dosage. That s why very strict rules of prescription and delivery are maintained in France : initial prescription is reserved to neurologists, pneumologists and practitioners of sleep centers. The main technique of dosage of modafinil and its metabolites (modafinil acid and modafinil sulfonic which are, by the way, described as inactive) in biological fluids, is liquid chromatography (coupled with UV or mass spectrometry). The thermolability of these molecules makes the use of gas chromatography difficult. For Modafinil, therapeutic plasma concentrations range from 4 to 13 mg/L, approximately. Clinical cases of modafinil intoxication appear to be extremely rare. On the other hand, cases of doping in athletics athletes were brought back in 2003. Many clinical trials are currently conducted to evaluate new indications such as child attention disorder or tiredness associated with pathologies such as multiple sclerosis or depression. In front of a clear risk of addictive behaviour, there is no doubt that a high degree of vigilance will have to be maintained if the usage of modafinil was to be widened.