Profils cinétiques du Δ⁹-tétrahydrocannabinol, du 11-hydroxy-Δ⁹-tétrahydrocannabinol et de l'acide 11-nor-Δ⁹-tétrahydrocannabinol- 9-carboxylique chez le sujet volontaire sain après administration orale de décoctions de cannabis ou de dronabinol

Kinetics of Δ⁹-tetrahydrocannabinol, 11- hydroxy-Δ⁹-tetrahydrocannabinol and 11-nor- Δ⁹-tetrahydrocannabinol-9-carboxylic acid in healthy volunteers after oral administration of cannabis decoctions or dronabinol

¹ Laboratoire de Toxicologie et Chimie Forensiques, Institut Universitaire de Médecine Légale (IUML), rue du Bugnon 21 - CH-1005 Lausanne - SUISSE
² Debiopharm SA, Forum "Après-demain", Chemin de Messidor 5-7 - Case postale 5911 - CH-1002 Lausanne
³ Division Spécialisée de Pharmacologie et Toxicologie Cliniques, CHUV, Lausanne
⁴ Unité de Médecine du Trafic, IUML

Reçu : 1 Juin 2004
Accepté : 25 Novembre 2004

Résumé

Ce travail présente le volet pharmacocinétique d'une étude clinique plus large ayant comme objectif principal d'évaluer les effets d'une prise orale de cannabis ou de dronabinol (Marinol®) sur la capacité à conduire. Cette étude croisée a été réalisée en double aveugle, avec 8 volontaires, tous consommateurs occasionnels de cannabis. Chaque volontaire a reçu au cours de 4 sessions successives, à deux semaines d'intervalle, un placebo, une décoction contenant dans 2 dl de lait en moyenne 16,5 ou 45,7 mg de THC ou encore 20 mg de dronabinol. Des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration des différentes préparations, puis après 1 ; 2,5 ; 4 ; 5,5 ; 7 ; 10 et 24 heures. Les échantillons ont été aliquotés et placés dans l'heure suivant le prélèvement à -20°C jusqu'au jour de l'analyse. La détermination des concentrations de THC, de 11-OH-THC et de THCCOOH a été réalisée par GC-MS-NCI. Les concentrations moyennes les plus élevées (8,4 ng/ml THC, 12,8 ng/ml 11-OH-THC, 66,2 ng/ml THCCOOH) ont été relevées dans le sang total après ingestion de la dose de THC la plus forte (45,7 mg). Des concentrations moindres mais similaires ont été mesurées après consommation d'une dose proche de THC (16,5 mg) ou de dronabinol (20 mg). La comparaison des concentrations de THC et des aires sous la courbe suggère une relation dose-concentration. Une grande variabilité des concentrations et des profils cinétiques entre les sujets a été observée pour les 3 traitements testés. Après ingestion de dronabinol, des profils cinétiques avec parfois un temps de latence ou un double pic ont été observés. Bien que les concentrations aient évolué dans des domaines de faibles valeurs, les volontaires ont indiqué ressentir des effets subjectifs forts. De plus, 2 sujets ont dû être retirés de l'étude en raison de symptômes psychotiques passagers après ingestion d'une dose moyenne de THC ou de dronabinol.

Abstract

This paper presents the pharmacokinetic aspects of a larger clinical study focused on the effects of oral intake of cannabis or dronabinol (Marinol®) on driving capability. This crossover study was carried out according to a double-blind design, with 8 occasional cannabis smokers. Each volunteer ingested either a placebo, or a 2 dl milk decoction containing an average of 16.5 or 45.7 mg of THC or 20 mg dronabinol, in 4 sessions separated by 2-weeks intervals. Blood specimens were taken before and 1, 2.5, 4, 5.5, 7, 10 and 24 hours after intake. Blood was immediately frozen and stored at -20°C. Blood concentrations of THC, 11-OH-THC, THCCOOH were measured by GC-MS-NCI. The highest average concentrations (8.4 ng/ml THC, 12.8 ng/ml 11-OH-THC, 66.2 ng/ml THCCOOH of whole blood) were observed following ingestion of the strongest decoction (45.7 mg THC). Furthermore, lower but very similar mean blood levels were measured after ingestion of the almost same dose of THC or dronabinol. The comparison of THC concentrations and areas under the curve for the 3 treatments suggested a doseconcentration relationship. The 3 treatments resulted in high inter-individual variability of blood concentrations and kinetics of all 3 cannabinoids. After ingestion of dronabinol, individual blood concentration-time profiles showed inconstantly a lag-time or a double peak. Although the THC blood levels remained fairly low throughout the whole study, the subjects reported in average strong subjective effects. Moreover, because of transient psychiatric side-effects, two volunteers were withdrawn from the study following ingestion of a medium dose of THC or dronabinol.