Traitement de substitution par la méthadone : relations entre la posologie et les concentrations plasmatiques de méthadone et d'EDDP dosées par CLHP/SM

Methadone maintenance treatment : relationship between dosage and plasma concentrations of methadone and EDDP determined by HPLC/MS

¹ Pharmacie Centrale, CHRU - 59037 Lille Cedex
² Centre Spécialisé de Soins aux Toxicomanes - 59120 Loos Cedex
³ Institut de Médecine Légale, Faculté de Médecine, Université de Lille II - 59045 Lille Cedex

Reçu : 20 Octobre 2003
Accepté : 5 Décembre 2003

Résumé

Le but de cette étude était de mettre au point une méthode sensible et spécifique de dosage de la méthadone et de son métabolite principal, l'EDDP, par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse (CLHP/SM), et de vérifier s'il existe une relation entre la posologie et la concentration de ces deux xénobiotiques, pour adapter la posologie de méthadone s'il en était besoin. Le suivi thérapeutique de 28 patients bénéficiant d'un traitement de substitution à l'héroïne par la méthadone a été réalisé. Dix mL de sang sont prélevés juste avant la prise de méthadone. La méthadone et l'EDDP sont dosés à partir de 0,5 mL de plasma par CLHP/SM. Les conditions chromatographiques sont les suivantes : colonne C18 X-Terra® ; phase mobile formiate d'ammonium 5mM pH3 / acétonitrile (65:35/ v:v) ; ionisation en mode électrospray positif ; quantification en mode recherche d'ion unique. Les rendements d'extraction sont de 97 % pour la méthadone et 68 % pour l'EDDP. Le temps de rétention de la méthadone est de 4,42 min, celui de l'EDDP de 6,03 min, et aucune interférence chromatographique n'a été observée avec les autres médicaments faisant partie des traitements des patients étudiés. Les LdD sont respectivement de 0,05 et 0,02 μg/L, et les LdQ de 0,10 et 0,04 μg/L pour la méthadone et l'EDDP. La méthode de dosage est linéaire pour les deux molécules de 0,01 à 500 μg/L. Elle est répétable et reproductible ( CV ‹ 5 %). Les posologies de méthadone allaient de 10 à 160 mg/j, stables depuis au moins un mois. Les concentrations plasmatiques moyennes de méthadone et d'EDDP étaient respectivement de 254 μg/L (107 - 490) et de 25 μg/L (10 - 64). La corrélation est meilleure entre la méthadonémie et la posologie en mg/j (r=0,73 ; p‹0,001) qu'entre la méthadonémie et la posologie exprimée en mg/kg/j (r=0,69 ; p‹0,001). Les méthadonémies sont en accord avec les observations cliniques, cependant il existe de grandes variations interindividuelles entre les méthadonémies pour des posologies identiques. En pratique courante, les praticiens du Centre Spécialisé de Soins aux Toxicomanes demanderont donc un dosage plasmatique de méthadone quand il apparaîtra une discordance entre la posologie prescrite et l'examen clinique du patient.

Abstract

The purpose of this study was to develop a specific and sensitive method for determination of methadone and EDDP in plasma by high performance liquid chromatography/mass spectrometry (HPLC/MS), and to check if there is a relationship between drugs dosage and plasma concentrations, in order to adjust dosages. A study on 28 patients under methadone maintenance treatment was performed. Ten mL blood samples were taken just before they received taking their daily methadone dose. Methadone and EDDP were determined after addition of methadone-D3 and EDDP-D3 and as internal standards extraction by hexane/ether from 0.5 mL of plasma. HPLC/MS conditions were : column C18 X-Terra®; mobile phase ammonium formiate 5 mM pH 3 / acetonitrile (65:35/v:v) ; ionisation in positive electrospray mode; quantification in SIM mode. Extraction yields are 97 % for methadone and 68 % for EDDP. The method appears to be linear for both methadone and EDDP (from 0.01 to 500 μg/L). Retention times for methadone and EDDP are respectively 4.42 min and 6.03 min. No chromatographic interference has been detected with the other medicine included in patient's treatment. LoDs were respectively 0.05 and 0.02 μg/L for methadone and EDDP ; LoQs were 0.10 and 0.04 μg/L, respectively. This method is repeatable and reproducible (CV ‹ 5 %). Daily doses of methadone ranged from 10 to 160 mg/d and were the same for at least one month. Average concentration of methadone and EDDP were respectively 254 μg/L (107-490) and 25 μg/L (10-64). Correlation is higher between methadone concentration and daily dose in mg/d (r = 0.73, p‹0.001) than when this one is expressed in mg/kg/d(r = 0.69 ; p ‹ 0.001). Methadone concentrations are in accordance with the clinical observations, but there are high inter individual variations in methadone concentrations for a same dose. As a conclusion, practitioners from the Addiction Centre will only ask for plasma methadone determination when the prescribed dose and the clinical examination are not in accordance.